中世には里道として近隣住民の往来に利用されていた。戦国時代の1554年（天文23年）、西国の一大勢力であった大内義隆の側近陶晴賢（部将宮川房長）と毛利元就との間に行われた折敷畑の戦いの主戦場となった道である。毛利方は周防国玖珂郡の小瀬・御庄（現岩国市）で陶軍と交戦し、津田・汐見坂峠を超えて進軍した陶軍を毛利軍は明石（いずれも現廿日市市）で迎え撃ち圧勝した（ただし折敷畑の戦いそのものが存在しなかったとする学説もある）。

　江戸時代に入ると津和野藩の参勤交代経路とされた。当時、西日本の大名の参勤交代は船で瀬戸内海を移動する方法が最も時間的・経済的に負担が少なかったため、内陸の津和野藩は廿日市本陣の近く（現・広島県廿日市市桜尾本町）に「津和野藩御船屋敷」を構えて船による参勤交代を行った。津和野藩は1620年（元和6年）に桜尾城西側の土地を広島藩から借りて蔵屋敷を建て、1736年（寛永元年）に御船屋敷を整備している。この御船屋敷を拠点として、特産の石州和紙や木材等の交易で街道は賑わった。

　幕末の1867年（慶応3年）、信徒発見を機に長崎で大規模な隠れキリシタン弾圧事件が起きる（浦上四番崩れ）。ほどなく江戸幕府は瓦解するが、明治新政府は当初キリスト教禁教政策を引き継ぎ、中心人物を処刑した上で信徒を含む浦上村民3,394名全員を津和野・萩・福山ほか全国に配流した。廿日市の津和野藩御船屋敷には信徒など153名が到着、津和野街道を約90キロメートル歩いて津和野・乙女峠の光琳寺に幽閉された。以後1870年（明治3年）まで流刑された村民は日夜拷問され、36名が信仰を捨てずに殉教したという。日本はすでに開国後で外国人相手の教会もあり、岩倉使節団が欧米の訪問先でことごとく禁教政策を厳しく非難される中での悲劇であった。